서울대 한호재 연구팀, 당뇨병성 알츠하이머병의 새로운 치료 표적 물질 발굴

아밀로이드베타를 제거하는 알츠하이머 치매 치료제 레켐비(Leqembi, 성분 Lecanemab)가 미국 FDA의 정식 승인을 받아 화제인 가운데, 국내 연구진이 당뇨병과 알츠하이머병 초기 상태에서 발생하는 엔도리소좀 네트워크 기능장애 관련 단백질과 기능을 밝혀내 주목받고 있다.

당뇨병성 알츠하이머병 예방 및 치료제 개발에 도움이 될 것으로 보인다.

치매의 60% 이상이 알츠하이머병에서 기인하며, 인구가 노령화됨에 따라서 알츠하이머병의 치료에 대한 수요가 증가하고 있다.

여러 연구에 따르면, 당뇨병은 알츠하이머병을 유발하는 주요 원인이 될 수 있지만 두 질병의 인과관계는 논란의 여지가 있다. 하지만, 당뇨병에 걸리는 나이가 어려질수록 치매 발병률이 증가하며, 알츠하이머병 치료를 위해 조기 진단이 필요한 상황에서 ‘당뇨병 매개 알츠하이머병의 유발 기전 및 치료전략’ 수립을 위해 당뇨병 매개 알츠하이머병의 발병 초기 기전에 초점을 맞춘 연구가 필요했다.

당뇨병과 알츠하이머병은 초기 상태에서 공통적으로 엔도리소좀 네트워크 기능장애가 보고된다.

엔도리소좀 네트워크는 엔도솜과 리소좀으로 구성되는데, 알츠하이머병 초기 상태에 기능 이상 엔도리소좀에서 아밀로이드 베타와 인산화 타우가 발견된다.

그럼에도 불구하고 그동안 신경세포에서 엔도리소좀 네트워크의 변화 및 조절과 이에 수반되는 아밀로이드 베타 및 타우 제거 장애에 관한 연구는 이루어지지 않았다.

서울대 수의대 한호재 교수·채창우 박사 연구팀은 고농도 포도당 환경에서 증가한 신경세포의 PICALM 단백질* 수준이 아밀로이드 전구체 단백질의 세포 내 함입을 촉진하는 것을 확인했으며, PICALM 억제를 통해 엔도솜 기능장애와 아밀로이드 베타의 과생성을 억제함을 규명했다.

*PICALM: Phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein; 엔도솜 조절 단백질

또한, 후성유전학적 조절을 통한 VPS26A 단백질* 수준의 감소가 엔도솜 기능장애 및 리소좀 성숙을 막고, 아밀로이드 베타의 과생성 및 인산화된 타우의 제거를 억제함을 확인했다.

*VPS26A: Vacuolar sorting-associated protein 26a; 엔도솜 수송 조절 단백질

여기에, 인간 역분화줄기세포-유도 신경세포와 마우스 해마 신경세포에서 TRIM16 단백질*의 과발현이 LC3, SQSTM1, Ubiquitin을 손상된 리소좀으로 모집하여 리소좀 품질관리를 회복시키고, 고농도 포도당에 의해 축적된 아밀로이드 베타와 인산화된 타우를 억제하는 것을 확인했다.

*Tripartite motif-containing protein 16; 리소좀 품질관리 조절 단백질

즉, 연구진은 고혈당 환경에서 엔도리소좀 네트워크-관련 단백질인 PICALM의 증가, VPS26A 및 TRIM16의 감소가 신경세포 내 아밀로이드 베타-전단계 단백질의 수송 장애를 유발하고, 기능장애가 당뇨병 환경에서 아밀로이드 베타의 축적을 유도해 알츠하이머병의 원인이 될 수 있음을 규명한 것이다.

연구진은 또한, 당뇨병 마우스 모델을 이용한 실험에서 약물 처리를 통한 PICALM, VPS26A, TRIM16의 조절이 해마의 엔도리소좀 기능을 회복시키고 인지장애를 개선하는 효과가 있음을 검증했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 과학기술분야 기초연구사업(중견연구, 이공학개인기초연구지원사업)으로 진행됐으며, 연구성과는 약리학 분야 저명 국제학술지인 British Journal of Pharmacology에 출판(2020, 2022; 분야 상위 10% 이내)과 특허 등록에 이어 세포생물학 분야 저명 국제학술지인 Autophagy(2023년 영향력 지수: 13.3; 분야 상위 10% 이내)에 7월 4일 게재됐다(TRIM16-mediated lysophagy suppresses high-glucose-accumulated neuronal Aβ).

서울대학교 한호재 교수는 “본 연구진이 증명한 PICALM, VPS26A, TRIM16은 엔도리소좀 네트워크를 표적으로 하는 것”이라며 “새로운 당뇨병성 알츠하이머병의 치료제 개발에 활용될 가능성이 매우 높음을 논문 발표 및 특허로 입증했다. 향후 이들 표적 단백질들을 바이오의약품 개발에 응용한다면 효과적인 당뇨병성 알츠하이머병 예방 및 치료제의 생산이 가능할 것으로 기대된다”고 말했다.