최근 제약 바이오의 발달은 빛의 속도로 가고 있고, 인류가 아직까지 경험해 보지 못한 많은 일이 벌어지고 있다. 우리 인간이나 동물의 질병을 극복하기 위한 많은 노력이 있었고, 과학과 문명의 발달이 꽤 진전된 것으로 생각되나, 사실 인간의 의술이나 약으로 고칠 수 있는 질병은 극히 제한적이다.
의약품의 발달과정을 보면, 우선 화학물질을 합성하거나 자연에 존재하는 화학물질을 이용한 약들이 주를 이루어 왔으나, 2000년대에 들어오면서, 화학물질을 기반으로 하는 약물보다 독성이 적은 단백질인 항체를 이용한 의약품이 각광받고 있다.
실례로 FDA에서 최초로 승인받은 인간 단일 클론항체(2002년 승인)인 Humira는 현재 blockbuster 의약품의 주류를 이끌고 있는 단일클론 항체 중 최초의 완전한 인간 단일클론 항체(human monoclonal antibody)로서 부작용이 비교적 없다. 2011년에서 2017년까지 누적매출액 886억 달러를 달성했으며, 이 중 2014년, 2016년, 2017년은 당해 처방의약품 매출액 1위를 달성하며 blockbuster 신약으로 자리매김하고 있다. 그러나 최근 이러한 단클론 항체 치료제의 암발생 등 부작용이 보고되고 있고, 이러한 항체 치료제를 사용하고 싶어도 약이 듣지 않아 사용을 못 하는 환자가 전 세계에 50% 정도에 이르는 실정이다. 이러한 이유로 최근 노바티스의 Car T 세포치료제가 미국 FDA에 승인되었다. 현재 바이오제약 시장이 항체 치료제 중심에서 세포치료제로의 빠른 전환이 이루어지고 있다는 것을 의미하고, 다국적 제약사들도 세포치료제 시장에 뛰어들고 있는 것이다.
지금까지의 인간 질병 치료의 중심이었던 케미컬과 항체 치료제 신약 개발의 한계로, 다국적 제약사의 의약품 매출증가세 둔화와 연구개발 생산성의 위기가 대두되었으며, 질환의 근원적인 치료를 가능케 하고 안전성과 치료효능이 우수한 성체 줄기세포 치료제를 통해, 이미 한계가 드러난 기존 의약품 산업에서 우위를 선점하고 향후 막대한 부가가치를 창출 가능할 수 있을 것으로 기대된다.
줄기세포의 종류에 대해서 알아보면, 그림 1에서 보는 바와 같다.
줄기세포의 종류 및 특징
다양한 줄기세포를 사용하여 질환을 치료하기 위한 수많은 시도가 진행되면서 최근 상용화에 성공한 사례들이 점차 증가하고 있다. 하지만 제한적인 세포의 생존/생착률 및 제품화 측면 등에서 아직 기술적인 한계가 존재하기 때문에, 손상된 조직과 장기의 근원적인 복원이라는 재생의료의 목표를 완전히 구현하기는 보다는 세포를 이용한 또 다른 약물치료의 개념이 강하다.
줄기세포를 종류별로 분류하면 성체줄기세포, 배아줄기세포, 유도만능줄기세포 등으로 나눌 수 있다(그림 1).
첫째로, 배아줄기세포(embryonic stem cells, ESCs)는 수정한 지 14일이 안 된 ‘배아’ 상태에서 얻는 줄기세포로, 인체의 모든 장기조직으로 분화가 가능하며, 계속해서 그 개체수를 늘릴 수 있다.
본 기술은 1998년 위스콘신 대학의 James Thomson 교수에 의해 확립되었다(Thomson et al., 1998). 하지만 본질적인 생명윤리 관점에서의 문제점과 테라토마라는 암종을 만들 수 있는 가능성으로 인하여 그 안전성에 대한 문제점이 여전히 존재한다. 실제로 2009년 1월 미국의 제론(Geron)사는 세계최초로 척추 손상환자를 대상으로 하는 배아줄기세포치료제 ‘GRNOPC1’의 임상시험에 대해 美 식약처(FDA)의 허가를 획득하였으나, 동물실험에서 줄기세포 내에 미세낭포(액체가 등 매우 작은 주머니)가 발견되어 중단되었다. 2010년 8월 임상시험 재개허가를 받았으나, 1년여 만에 자금난을 이유로 배아줄기세포 치료제 임상을 포기하였을 뿐만 아니라, 회사의 전략 자체를 항암치료제 개발로 수정한 바 있다.
두 번째로, 영국의 Ian Wilmut 교수가 개발한 복제양 돌리로 대변되는 체세포복제기술이다(Campbell et al., 1996).
이는 남성의 정자가 필요 없이, 여성의 난자만 있으면 줄기세포를 만들 수 있는 기술로, 난자의 핵을 제거하고 2n인 체세포의 핵을 난자에 집어넣고, 전기 충격을 가하면, 난자는 정자가 들어온 것으로 착각(?)하여, 개체발생이 된다. 이 과정은 마치 정상적인 배아 형성과 마찬가지로 배반포기가 형성되며, 내부세포괴를 꺼내서 배양하면, 배아줄기세포와 같은 줄기세포가 만들어지는 것이다. 이러한 줄기세포 제작기술은, 현재 많은 동물을 복제하여, 거의 모든 동물이 체세포 복제 기술로 복제되고 있어, 수의학 발전에 크게 기여하고 있다. 다만, 줄기세포적인 관점에서 보면, 본 기술을 이용한 방법 역시 인간배아줄기세포를 만들어 내는 기술이기 때문에 기존의 배아줄기세포가 가지고 있는 암발생 등의 문제점을 가지고 있다.
세 번째 줄기세포 제작기술은 2006년에 논문을 발표하고, 6년 뒤 노벨생리의학상을 수상한 일본의 교토대학의 Shinya Yamanake 교수가 확립한 기술이다(Takahashi et al., 2006).
사람의 체세포인 섬유아세포(fibroblasts)를 피부로부터 채취하여 여성의 난자와 남성의 정자 모두가 필요 없이, 시험관 내에서 체세포를 이용하여 배아줄기포와 같은 줄기세포를 만들어 내어, 세계를 놀라게 하였다. 이는 생물학 교과서를 다시 써야 하는 “유도만능줄기세포” 시대를 열은 과학사적 의미가 있는 사건이었다. “유도만능줄기세포”는 배아줄기세포가 가지고 있는 생명윤리적인 문제점을 깨끗이(?) 해소하였으나, 배아줄기세포가 가지고 있는 근본적인 문제점인 환자에 이식 시 암 발생과 분화조절이 생체 내에서 잘 안 된다는 문제점을 가지고 있다. 또한, 효율이 매우 낮은 것이 단점으로 지적되고 있다.
한편, 환자를 치료하기보다 유전적 질환을 가지고 있는 환자의 체세포를 이용한 유도만능줄기세포 제작을 통해 환자맞춤형 의약품 개발을 위한 스크리닝 플랫폼 (platform)’으로 매우 유용할 것으로 기대된다.
네 번째는 미국의 스텐포드 대학의 마리우스워닝 교수팀의 기술이다.
유도만능줄기세포가 배아줄기세포와 마찬가지의 문제점이 있는 것을 극복하기 위해, 인간의 피부로부터 체세포를 분리하여, 이를 직접 원하는 신경세포로 분화 유도하는 “직접분화법(direct reprogramming)”을 개발하여 발표하여, 세계를 놀라게 했다(Lujan et al., 2012).
이러한 직접분화기술은 완전히 분화된 세포로의 전환기술이라 시험관 내에서는 잘 기능 하지만 실제 생체에 적용하면, 완전히 분화된 세포이기 때문에 생착이 되질 않을뿐더러 실제 생착된다고 하더라도 분화가 끝난 세포이기 때문에 그 기능이 실제 이루어지지 못하는 한계점이 있다.
이러한 현재까지의 줄기세포의 한계점을 극복하기 위하여, 환자 자신의 피부세포나 혈액 등의 체세포를 이용해서, 환자 자신에게 적용 가능한 성체줄기세포를 만드는 기술이다. 즉, 파킨슨 환자나 알츠하이머 환자, 루게릭 환자 등 신경계 질환의 피부세포나 혈액을 이용하여, 빠른 시간 내에 자신의 신경줄기세포를 만들 수 있다면, 거부 반응이 없으면서 이식이 가능한 줄기세포가 만들어질 것이다. 이것을 “유도만능줄기세포(induced plutipotent stem cells, iPSC)”와 비교해서 “유도신경줄기세포(induced neural stem cells, iNSC)(Figure)” 또는 “유도간줄기세포(induced hepatic stem cells, iHSC)”라고 명명할 수 있다. 이를 통틀어서 “유도성체줄기세포(induced adult stem cells, iASC)”라고 부른다.
이들 세포는 유도만능줄기세포와 달리 암발생도 되지 않을 뿐만 아니라 생체 내 이식 시 잘 기능을 할 수 있는 줄기세포로 최근 들어 2014년까지 마우스 등 동물에서 처음으로 성공하여 발표되었다(Kim et al., 2014. 그러나 사람의 세포를 이용한 결과가 발표되지 못하다가, 2015년 1월 저자의 팀에 의해, 처음으로 인간의 체세포를 이용하여 이른 시일 내에 인간 유도신경줄기세포를 만드는 방법을 개발하여 Cell Reports에 발표한 바 있다(Yu et al., 2015)(그림 2).
다음으로, 성체줄기세포(adult stem cells)는 이미 성인이 된 몸의 각 부위에서 얻어지는 줄기세포로, 그 원천에 따라 지방, 골수, 제대혈 줄기세포 등으로 분류된다.
세포 공여자에 따라 자가(autologous)와 동종(allogeneic)으로 분류된다. 성체줄기세포는 다른 줄기세포들에 비해 안전하고, 채취가 쉬워 관련 연구나 임상시험이 가장 활발하게 진행되어 왔다. 가장 상용화가 많이 진행돼있는 것이 성체줄기세포이다.
식품의약품안전처의 ‘줄기세포치료제 개발 및 규제 동향 2014’에 따르면, 1998년 최초로 기업체 주도 상업화 임상연구가 시작된 이래 2014년 말까지 총 277건이 진행되었거나, 수행 중 또는 예정이다. 초기(2003년 이전)에는 대부분 자가유래 줄기세포를 이용하였으며, 2004년 상업화 임상연구가 본격화되기 시작하면서 점점 동종 유래 줄기세포의 비중이 증가하고 있다. 특히 2014년도에 신규 등록된 임상연구에서 동종 유래 줄기세포를 이용한 임상이 현저히 증가함으로써 누적 비율에서 동종 유래 줄기세포 임상연구가 최초로 전체의 절반을 넘어섰다(그림 3).
지금까지 시장에 출시된 세포치료제들의 성과가 다소 기대에 미치지 못하고 있음에도 불구하고 여전히 세포치료제 시장 성장에 대한 기대감을 가지는 이유는 현재 출시된 세포치료제들이 모두 자가유래 세포치료제이기 때문이다.
실제 시장에 출시된 제품들의 매출을 분석해 본 결과, 자가유래 세포치료제는 오직 Genzyme의 ‘카티셀(자가연골재생)’만이 의미 있는 매출을 발생했고, 다른 품목들은 높은 생산비용과 유효성 입증 부족 등으로 상업적으로는 실패한 것으로 판단되고 있다. 반면 동종 제품 중 피부치료제 일부는 1998년 이후 30만 건에 달하는 시술 기록을 달성하여서 상업적 성공 가능성을 입증하였다.
최근, 각 정부에서 승인 되고 있는 줄기세포 치료제 임상이 수천 건에 달하고 있다. 실제로 시판 승인이 되어 살 수 있는 제품이 시장에 총 7가지 나와 있다. 7가지 시판 승인된 줄기세포 약 중 4개가 한국에서 승인된 제품이고, 가장 최근 제품이 유럽에서 승인된 Took 제약사의 지방줄기세포를 이용한 치료제이다. 현재 Takeda와 같은 대형 제약사가 줄기세포치료제 시장에 뛰어들고 있는 것은 고무적이라 할 수 있다.
향후 줄기세포를 이용한 활용방안
최근 면역학적 기전 연구와 이식 기술의 획기적인 발전으로 인해 심각한 말기 장기부전 환자에서 유일한 치료법으로 장기 이식술이 시행되고 있으나, 그 수요에 비해 공여수가 현저히 부족하다. 이를 보완할 수 있는 대체 인공 장기의 개발이 필요하다. 3차원 프린터 기술 응용 및 줄기세포를 이용한 유사장기(organoid) 등을 통해 생체 모사 인공 장기를 개발하려는 연구가 활발히 이루어지고 있다. 그러나 장기 미세구조의 재현이 어렵고 획득 가능한 장기의 크기가 충분하지 못하다는 기술적 한계를 가지고 있다.
따라서 동물의 장기를 이용해서, 사람에게 이종으로 이식해 보려는 시도가 있었고, 일부 이종이식이 제한적 범위 내, 즉 각막과 같은 이식거부 반응이 적은 장기를 중심으로 진행되어, 어느 정도 성과를 내고 있다. 그러나 이것도 완벽한 대안이 되지 못하고 있는 실정이다. 따라서 최근 돼지 등 중동물 유래 장기를 이용해 3차원 대형 바이오지지체를 구축하고 이에 환자 자신의 유도줄기세포를 주입하여 새로운 개념의 생체적합성 인공 장기를 개발하는 연구들이 활발하게 진행되고 있다(그림 4).
생체적합성 인공 장기 개발의 관건은 효과적인 장기 실질 재건 및 혈관재건(vascularization) 기술의 구축이며, 이때 환자 자신의 줄기세포를 활용할 수 있다면 이식 시 위험성이 없는 환자 맞춤형 인공 장기를 개발할 수 있을 것으로 예상된다. 이러한 줄기세포를 이용한 환자맞춤형 인공 장기 개발 핵심 기술은 다양한 인공조직/장기 개발 및 재생기술에 광범위하게 적용 가능할 것으로 기대되며, 현재 장기 이식 시장의 미충족 수요를 해결해 줌과 동시에 막대한 경제적, 사회적 손실을 막아 줄 수 있을 것으로 기대된다.
수의학 및 수의사의 역할
수의학은 실제로는 모두 인간을 위한 문이라고 볼 수 있다.
지금까지 학문이나 산업의 발달을 보면, 과거 피라미드를 세우고, 성곽을 세우고, 집을 짓고 하는 일은 모두 그 사물 자체를 위한 것이었다고 볼 수 있다. 그러나 최근 인간은 ‘100세 시대, 초고령화 시대’라는 지금까지 경험해 보지 못한 시대로 진입하고 있다. 지금까지의 학문이나 기술이 물건을 위한 것이었다면, 인간 본인을 위한 학문과 기술의 시대인 ‘바이오의 시대’로 가는 중인 것이다.
이러한 시대적 흐름 속에서 수의학은 동물과 질병을 누구보다고 잘 이해하도록 해주는 학문이다. 그러한 기술을 가진 사람이 수의사라는 것을 생각해 볼 때, 바이오 분야를 선도할 수 있는 학문적 배경을 가지고 있는 것이 바로 수의사인 것이다.
인간 질병 치료에 있어서, 화학적 요법을 넘어 면역 항체 치료의 시대로 나아가고 있다. 가장 최근 다국적 제약사인 Norvatis사의 Cart T cell을 이용한 백혈병 자가 세포치료제의 시장 출시는 이미 우리가 세포치료제의 시대로 성큼 다가섰음을 의미한다. 향후, 유전자 편집기술과 줄기세포기술, 더 나아가 인공장기 기술은 인간들을 더 건강하고 오래 살 수 있도록 해줄 것으로 기대되며, 특히 수의학이 재생의료에 있어서 매우 중요한 학문적 영역이 될 것임을 믿어 의심치 않는다.
참고 문헌
1. Campbell KH, McWhir J, Ritchie WA, Wilmut I: Sheep cloned by nuclear transfer from a cultured cell line. Nature 380:64-66. 1996.
2. Kim SM, Flaßkamp H, Hermann A, Arauzo-Bravo MJ, Lee SC, Lee SH, Seo EH, Lee SH, Storch A, Lee HT, Scholer HR, Tapia N, Han DW: Direct conversion of mouse fibroblasts into induced neural stem cells. Nat Protoc. 9:871-881. 2014.
3. Lujan E, Chanda S, Ahlenius H, Sudhof TC, Wernig M: Direct conversion of mouse fibroblasts to self-renewing, tripotent neural precursor cells. Proc Natl Acad Sci USA. 109:2527-2532. 2012.
4. Takahashi K, Yamanaka S: Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126:663-676. 2006.
5. Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz MA, Swiergiel JJ, Marshall VS, Jones JM: Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science 282:1145-1147. 1998.
6. Yu KR, Shin JH, Kim JJ, Koog MG, Lee JY, Choi SW, Kim HS, Seo Y, Lee S, Shin TH, Jee MK, Kim DW, Jung SJ, Shin S, Han DW, Kang K: Rapid and efficient direct conversion of human adult somatic cells into neural stem cells by HMGA2/let-7b. Cell Rep. 10:441-452. 2015.
*이 글은 2018년 출간된 대한수의학회 60년사 제3장 ‘수의학 미래 60년을 전망하다’에 담긴 내용입니다. 이흥식 대한수의학회 60년사 편집위원장님의 도움으로, 60년사 제3장에 담긴 글 10개를 데일리벳에 게재합니다.
수의학회 창립 60주년은 미래 수의학 60년을 준비하는 시작점이라는 견지에서 현재 그리고 미래에 주목이 되는 주제를 중진 학자의 추천을 받아 선정하고, 이 주제와 수의학과 수의사는 어떻게 관련되며, 이들의 국내·외 현황과 전망은 어떠하며 그리고 이 분야에서 수의학과 수의사가 할 수 있는 역할은 과연 무엇이고 앞으로 어떻게 대처하는 것이 최선인지를 알아보는 글을 펴내기로 하였습니다. 그리고 이에 관한 집필자는 원로 학자나 신진 학자보다 당해 분야의 중견 학자와 벤처 기업 CEO가 현실을 직시하며 당해 분야에서 중추적인 역할을 충실히 하고 있다는 점에서 적합한 저자를 추천받아 원고를 청탁하고 이들의 글을 게재하기로 수의학회 60년사 편집위원회에서 결정하였습니다.
1. 유전자 조절 연구와 수의사의 역할 _ 서울대 교수 한호재
2. 수의학 분야에서의 분자진단의 현황과 전망 _ ㈜메디안디노스틱 대표 오진식
3. 수의임상에 미치는 4차 산업혁명의 전망 _ 전북대 교수 김남수
4. 국내 동물복지 현황, 전망 및 수의사의 역할 _ 건국대 교수 한진수
5. 국가방역체계의 현황과 전망 및 수의학의 역할 _ 농림축산검역본부 부장 정석찬(현 가축위생방역지원본부장)
6. 급성장하는 반려동물 시장과 수의사 _ ㈜마미닥터 수석연구원 이미진
7. 동물용의약품 시장 전망 및 신약개발 현황 _ 바이엘 코리아㈜ 동물의약사업부 대표 정현진
8. 기후변화에 따른 질병 발생 전망과 수의학의 역할 _ 서울대 교수 채준석
9. 줄기세포치료의 현황과 전망 및 수의학에서의 대응방안 _ 서울대 교수 강경선
10. 동물 복제의 역사와 인류역사에서의 의의 _ 충남대 교수 김민규
