서울대 한호재 교수팀, 스트레스에 의한 알츠하이머병 발병 기전 연구 성과
스트레스로 증가하는 당질코르티코이드에 의한 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적 기전 규명
서울대 한호재 교수팀이 스트레스가 알츠하이머병 위험을 높이는 기전을 새롭게 규명해 발표했다고 3일 밝혔다.
알츠하이머병의 조기 진단 및 예방·치료 관련 연구에 도움을 줄 것으로 기대된다.
스트레스로 인한 당질코르티코이드 증가는 미토콘드리아 기능을 손상시켜 알츠하이머병의 초기 병인으로 작용한다.
연구진은 아밀로이드 전구체 단백질의 C99 단편을 아밀로이드 베타로 분해하는 효소인 γ-secretase에 주목했다.
당질코르티코이드와 γ-secretase의 상관 관계를 규명하기 위해, γ-secretase가 높은 수준으로 존재하는 MAM(Mitochondrial-associated membrane of ER)에 초점을 맞췄다.
MAM 형성이 증가할수록 γ-secretase 활성이 증가하게 되고, 그 결과 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적이 일어난다. 이는 세포 외 아밀로이드 베타 침착보다 먼저 일어나 알츠하이머병에 조기 진단 마커로 활용할 수 있다는 것이 연구진의 설명이다.
연구진은 고농도 당질코르티코이드 환경에서 γ-secretase의 효소 활성이 미토콘드리아에서 증가하는 것을 확인했다.
당질코르티코이드에 의해 Rer1 단백질 수준이 감소하면서, γ-secretase를 구성하는 단백질 중 하나인 PSEN1(Presenilin 1)이 MAM으로 더 많이 이동하고, 이는 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적을 촉진시켰다.
결과적으로, MAM에서 아밀로이드 베타의 생성이 증가하여 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적과 이에 따른 인지장애를 유발했다.
(GR: 당질코르티코이드 수용체, Rer1: PSEN1을 소포체로 회수시키는 단백질, PSEN1: γ-secretase를 구성하는 단백질 중 하나, MAM; 미토콘드리아와 소포체 사이의 막 구조)
연구진은 “당질코르티코이드에 의해 핵 내로 이동한 당질코르티코이드 수용체(GR)가 Rer1 전사를 억제한다. 당질코르티코이드에 노출된 마우스에서 GR을 억제하면 Rer1 발현이 증가하며 인지기능이 회복된다”면서 “Rer1이 당질코르티코이드 노출에 의한 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 생성과 관련하여 신뢰성 있는 표적 단백질이라고 할 수 있다”고 설명했다.
그러면서 “스트레스가 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적을 통해 미토콘드리아 기능 장애와 알츠하이머병의 초기 발생에 영향을 미친다”면서 “알츠하이머병의 발생 기전을 이해하고 새로운 치료법과 예방법을 개발하는데 기여할 수 있을 것”이라고 기대했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 이공분야기초연구사업(중견연구, 선도연구센터지원사업)의 지원을 받았다.
해당 논문은 국제학술지 ‘Redox Biology’에서 확인할 수 있다(Glucocorticoid enhances presenilin1-dependent Aβ production at ER’s mitochondrial-associated membrane by downregulating Rer1 in neuronal cells).
